【NEJ009】EGFR-TKI＋αの治療戦略（Medical Tribune連載より）

医療情報サイト「メディカルトリビューン」さんの連載「みんなで肺がん注目論文 徹底検証しちゃいました」の紹介です。この企画は肺がん診療に重要な論文を、第一線で活躍される先生方とわたくしキュート先生で徹底的に検証しよう、という内容になっています。

連載第9回目は論文の筆頭著者で東北大学病院呼吸器内科病院講師の宮内 栄作 先生に解説を頂きました。

EGFR-TKI+化学療法の効果は？

Updated Analysis of NEJ009: Gefitinib-Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated EGFR（J Clin Oncol 2022;40:3587）

日本で実施された第Ⅲ相試験である「NEJ009試験」では、

EGFR変異陽性の未治療にし小細胞肺がんを対象に、

ゲフィチニブ＋化学療法併用療法の有効性が検証された。

症例群は

　①非扁平上皮非小細胞肺がん

　②未治療

　③ⅢB／Ⅳ期または術後再発

　④20～75歳

　⑤PS 0～1

　⑥EGFR遺伝子変異陽性

などの条件を満たした患者345例が登録された。

ゲフィチニブ単独群173例と

ゲフィチニブ+化学療法群172例に割り付けられた。

追加解析の対象となった341例における

補正後のPFS2中央値は、

　ゲフィチニブ単独群　18.0カ月

　ゲフィチニブ+化学療法群　20.9カ月

と有意な延長を示した。

結果はPFS1、PFS2の延長は確認できましたが、OSでの差は示せませんでした。試験の途中でオシメルチニブが承認されたことの影響されているのでは、と考えられます。

近年、進行肺がんの臨床試験のアウトカムとしてOSは最も重要な評価項目とされていますが、医療の進歩や時代背景などの時間軸が重なることで数年にも及ぶOSで評価することは容易でなくなってきています。

EGFR-TKIは内服治療であり、有害事象さえコントロールできれば外来で継続することが容易な治療レジメンでもあります。肺がん診療においては、プラチナ併用化学療法も重要なレジメンであり、併用するメリットは少なからずあるものと考えられます。この「NEJ009」レジメン、一度は試してみたい治療と思っています。

ぜひ宮内先生の鋭い視点と徹底検証を
多くの肺癌診療に携わる医療者に読んで頂きたいと思っています。

【CheckMate816】術前ニボルマブ＋化学療法が著効（Medical Tribune連載より）

医療情報サイト「メディカルトリビューン」さんの連載「みんなで肺がん注目論文 徹底検証しちゃいました」の紹介です。この企画は肺がん診療に重要な論文を、第一線で活躍される先生方とわたくしキュート先生で徹底的に検証しよう、という内容になっています。

連載第8回目は論文の共同著者で神奈川県立がんセンター呼吸器外科部長の伊藤 宏之 先生に解説を頂きました。

術前ニボルマブ＋化学療法が著効

Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer（NEJM 2022;386:1973）

切除可能な非小細胞肺がんの術前療法として、

ニボルマブ＋化学療法の有効性および安全性を

評価した『CheckMate816試験』

本研究の対象は、

　①ⅠB（腫瘍径4cm以上）～ⅢA期の切除可能NSCLCと診断

　②がん治療としての前治療歴がない

　③全身状態（ECOG PS）が0～1

　④EGFR変異・ALK融合遺伝子が認められていない

などの条件を満たした症例群。

358例を術前療法としての

プラチナ併用化学療法＋ニボルマブ360mgを併用する

ニボルマブ併用群（179例）と

化学療法単独群（179例）に1：1でランダムに割り付けた。

治療後6週以内に切除術を施行した。

無イベント生存期間EFS中央値は

　化学療法単独群　20.8カ月

　ニボルマブ併用群　31.6カ月

と有意な延長を認めた。

病理学的完全奏功pCRは

　化学療法単独群　2.2%（4/179例）

　ニボルマブ併用群　24.0%（43/179例）

と21.6%ポイントの差が示された。

切除可能非小細胞肺がんに対して術前化学療法にニボルマブを上乗せする治療、通称「術前ニボケモ」の効果を検証した試験の紹介です。

結果は主要評価項目である無イベント生存期間EFSを有意に延長し、病理学的完全奏効pCRも有意に改善しました。科学的な表現ではありませんが、圧倒的な差です。

免疫治療では免疫関連有害事象という特殊な副作用に注意が必要ですが、今回は3サイクルという短い期間でのニボルマブですので汎用性が高い治療法と捉えることができます。現に同試験でも有害事象のプロファイルは化学療法単独群と大きな差を認めていません。

今年2023年は肺がんの周術期治療が重要視されています。

ぜひ呼吸器外科の伊藤先生との徹底検証を

多くの肺癌診療に携わる医療者に読んで頂きたいと思っています。

【J-SONIC】IPF合併NSCLCに対するニンテダニブ上乗せ効果は？（Medical Tribune連載より）

医療情報サイト「メディカルトリビューン」さんの連載「みんなで肺がん注目論文 徹底検証しちゃいました」の紹介です。この企画は肺がん診療に重要な論文を、第一線で活躍される先生方とわたくしキュート先生で徹底的に検証しよう、という内容になっています。

連載第7回目は論文の共同著者で神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科医長の池田 慧 先生に解説を頂きました。

IPF合併NSCLCに対するニンテダニブ上乗せ効果は？

Nintedanib plus chemotherapy for non-small cell lung cancer with IPF: a randomized phase 3 trial（Eur Respir J 2022;60:2200380）

特発性肺線維症IPFを合併する非小細胞肺がん症例で、

①20歳以上

②病期がⅢ～Ⅳ期または術後再発例

③全身状態（ECOG PS）が0～1

④化学療法が未施行

などの適格条件を満たした243例が対象。

化学療法＋ニンテダニブ群（121例）と

化学療法単独群（122例）にランダムに割り付けられた。

化学療法は3週を1サイクルで

カルボプラチン（AUC 6、day 1）

＋nab-パクリタキセル（100mg/m2、day１、８、15）

を4サイクル施行。

ニンテダニブは150mgを1日2回、連日投与し

化学療法4サイクル終了後もニンテダニブ単剤投与は継続。

無イベント生存期間EFSの中央値は、

　化学療法単独群の11.8カ月

　化学療法＋ニンテダニブ群は14.6カ月

と両群に有意差は認められなかった。

奏効率（ORR）は、

　化学療法単独群の56.0%

　化学療法＋ニンテダニブ群では69.0％

と有意に効果が高かった（P＝0.040）。

無増悪生存期間PFS中央値は、

　化学療法単独群の5.5カ月

　化学療法＋ニンテダニブ群は6.2カ月

と有意な延長を認めた（HR 0.68）。

注目すべきはORR、PFSいずれにおいてもニンテダニブを上乗せする群で有意差を付けて高い効果を示しており、効果の面では十分期待できる点です。

OSでは後治療の影響も受けてしまい全症例群では差を付けることができませんでしたが、非扁平上皮がんに限ればOSにおいても有意差を付けているため、症例を選べばよりニンテダニブの恩恵を受けられそうな結果が示されました。

後治療としてS-1が約40～50%で選択されておりますが、間質性肺炎のリスクが比較的高い免疫治療やドセタキセル、ペメトレキセドなども選択されていることが分かったこともこの研究の重要なことです。

間質性肺炎合併肺癌の治療は現在の肺癌診療においても重要な課題です。

ぜひ池田先生との徹底検証を

多くの肺癌診療に携わる医療者に読んで頂きたいと思っています

【＠Be Study】PD-L1高発現の未治療NSCLCへのアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（Medical Tribune連載より）

医療情報サイト「メディカルトリビューン」さんの連載「みんなで肺がん注目論文 徹底検証しちゃいました」の紹介です。この企画は肺がん診療に重要な論文を、第一線で活躍される先生方とわたくしキュート先生で徹底的に検証しよう、という内容になっています。

連載第6回目は論文の筆頭著者で国立病院機構九州がんセンター呼吸器腫瘍科の瀬戸貴司先生に解説を頂きました。

PD-L1高発現の未治療非小細胞肺がんへのアテゾ・ベバの効果は？

Phase Ⅱ study of atezolizumab with bevacizumab for non-squamous non-small cell lung cancer with high PD-L1 expression (@Be Study)（J Immunother Cancer 2022;10:e004025）

奏効率ORRは64.1%（95%CI 47.18～78.80％）。

PFS中央値は15.9カ月（95%CI 5.65～15.93カ月）

6カ月時PFSは66.8%（同48.90～79.70％）

12カ月時PFSは54.9%（同35.65～70.60％）。

PD-L1 TPSの50～74％／75～100％で層別化した評価では、

　50～74％の症例ではPFS中央値が15.9カ月

　75～100％の症例では未到達

背景因子が異なるため横並びで比較することはできませんが、

『KEYNOTE024』でのPD-L1高発現ぺムブロリズマブ単剤の奏効率が44.8%（N Engl J Med 2016;375:1823）、ぺムブロリズマブ+プラチナ併用化学療法の効果を見た『KEYNOTE189』でのPD-L1高発現群に対する奏効率が61.4%（N Engl J Med 2018;　378: 2078-2092）と報告されているのに対し、この『＠Be Study』で示された64.1%という奏効率が相当期待できる数字であることは間違いがありません。

実臨床ではベバシズマブを活かすことができるレジメンが限られています。今でも体腔液に対する効果や脳浮腫に難渋している症例に対してはベバに助けられている部分も大きい症例が一定数います。一次治療でABCPを開始するか、ICI単剤あるいはIO-IOからの二次治療でプラチナ併用化学療法にベバを上乗せするような場面で登場する以外では活躍できそうな状況が想像できません。

この『＠Be Study』においても今後長期的な効果とともに、症例ベースでもよいので胸水や脳転移／脳浮腫に対する効果などが明らかになるとこの研究の意義がより高まるものと想像します。

ぜひ瀬戸先生との徹底検証を

多くの肺癌診療に携わる医療者に読んで頂きたいと思っています。

【UNICORN】EGFRアンコモン変異にオシメルチニブってどのくらい効くの？（イシヤク寄稿記事）

医師向け薬剤比較アプリ『イシヤク』内の肺癌トピックに寄稿した記事を紹介します。

UNcommon EGFR Mutations: International Case Series on Efficacy of Osimertinib in Real-Life Practice in First-LiNe Setting (UNICORN)（J Thorac Oncol 2022;S1556-0864(22)01854-8）

進行非小細胞肺がんの治療戦略において、ドライバー変異が検出されれば、それに対応する標的療法を選択することが一般的です。EGFR遺伝子変異に対しても対応するチロシンキナーゼ阻害薬をベースとした治療が選択されますが、ガイドライン上はエクソン19欠失変異またはエクソン21のL858R変異の「コモン変異」とそれ以外の「アンコモン変異」で治療戦略が若干異なります。アンコモン変異にはG719X変異、L861Q変異、de novo T790M変異などが含まれ、「マイナー変異」とも呼ばれます。アンコモン変異はEGFR遺伝子変異のうち約10%程度を占めますが、症例数に限りがあることや様々なアンコモン変異を認めるため、決まったエビデンスがありません。

先日J Thorac Oncol誌にイスラエルから報告された、アンコモン変異に対する第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブの効果を評価したリアルワールドデータを紹介します。

この試験はエクソン20挿入変異（Ex20ins）を除くアンコモン変異を持つ進行非小細胞肺がん症例に対して、1次治療としてオシメルチニブを投与した症例を後ろ向きに解析した研究になります。

コモン変異に対するオシメルチニブの効果をみた『FLAURA試験』では、ORR 80%、PFS中央値 18.9カ月、OS中央値 38.6カ月（NEJM 2018;378:113, NEJM 2020;382:41）という結果です。したがってオシメルチニブといえどもアンコモン変異に対しては、コモン変異ほどの効果は期待できません。

またアンコモン変異に対するゲフィチニブやエルロチニブの第1世代EGFR-TKIの効果を見た報告では、EGFRアンコモン変異陽性非小細胞肺がんに対するPFS中央値は、5.0-7.2カ月とされております（Clin Cancer Res 2011;17:3812, Lung Cancer 2019;130:42）。第1世代EGFR-TKIよりはオシメルチニブの方が効果的な印象です。

またアンコモン変異に対する第2世代EGFR-TKIであるアファチニブの効果検証した『LUX-Lung2,3,6試験の統合解析』（Lancet Oncol 2015;16:830）では、PFS中央値 10.7カ月と比較的高い効果が報告されています。

もちろん今回紹介した報告はそれぞれ患者背景が異なりますので一概に各EGFR-TKIの効果を比較することはできません。『肺癌診療ガイドライン』でも決まった治療選択肢が示されているわけではありませんが、時々アンコモン変異やコンパウンド変異を有する肺がん症例の治療戦略に頭を悩ますことがあります。このような報告の積み重ねでEGFRアンコモン変異の治療選択の一助になれば幸いです。

▼まとめやコメントは『イシヤク』記事をご覧ください