【Oncology Tribune 連載23回目】完全切除後のII/IIIA期非扁平上皮非小細胞肺癌の術後補助化学療法（『JIPANG試験』より）

『Randomized Phase III Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage II to IIIA Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer』（Journal of Clinical Oncology 2020より）

医療情報サイト『Oncology Tribune』に論文レビューを寄稿しました。

キュート先生の視点

　『肺癌診療ガイドライン2019年版』において、完全切除後II/IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）に対する術後化学療法としてシスプラチン（CDDP）併用化学療法が推奨されています（推奨の強さ：１、エビデンスの強さ：A、合意率：95%）。これは

1. 　1995年にNSCLC Collaborative Groupにより示された手術単独群と術後補助化学療法群を比較したメタ解析の結果から、CDDP併用による術後補助化学療法が相対死亡リスクを13%減少した（BMJ 1995; 311: 899-909）
2. 　2008年に報告されたメタ解析『LACE試験』でも、CDDP併用による術後補助化学療法が術後生存に対するハザード比（HR）0.89と有意な延命効果を示した（J Clin Oncol 2008; 26: 3552-3559）
3. 　34件の臨床試験における8,447例のメタ解析でも同様の結果（Lancet 2010; 375: 1267-1277）であった

ことから、完全切除後のII/IIIA期NSCLC症例に対してCDDPを含む術後補助化学療法を行うことは、誰しも異論がないところ。

　また、CDDPと併用する薬剤としてビノレルビン（VNR）が選択されることが多く、前述の『LACE試験』におけるCDDP＋VNRによる術後補助化学療法のサブグループに限った解析においても、手術療法単独に対するHRが0.80で生存率も顕著に改善していることが示された（J Thorac Oncol 2010; 5: 220-228）ため、現在実臨床では術後補助化学療法としてCDDP＋VNRが選択される場合が多いはず。

　IV期非扁平上皮NSCLCの標準化学療法として一般的にはプラチナ製剤に併用する薬剤は有害事象の軽微なペメトレキセド（PEM）が選択されていることが多いが術後治療としてしっかり計画されたPEMのエビデンスはない。

　今回の『JIPANG試験』は、本邦で行われた術後補助化学療法として従来のCDDP＋VNR療法とCDDP＋PEM療法を比較したオープンラベルの第3相ランダム化比較試験である。

　2020年5月現在、術後補助化学療法としてPEMの適応はない。本研究はわが国での第3相試験で非扁平上皮癌（主に腺癌）に限られるが、今後CDDPに併用する薬剤ではPEMがより副作用が低くCDDP＋VNR療法に引けを取らない術後補助化学療法として検討されるであろう大事な論文として紹介した。本邦発の臨床試験がJ Clin Oncolのようなトップジャーナルに掲載されることは大変嬉しく思う。

　詳細は『Oncology Tribune』に図表と共に掲載されています。

【PROLUNG】既治療進行非小細胞肺癌に対するぺムブロリズマブ+ドセタキセル療法

『Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial』（JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0409 Published online April 9, 2020）より

まとめ

• プラチナ併用化学療法で1次治療後に病勢進行の非小細胞肺癌78例
• ぺムブロリズマブ+ドセタキセル群とドセタキセル単剤群で比較した第2相試験
• 主要評価項目は奏効率ORR 42.5% （ドセタキセル単剤群 15.8%）
• 無増悪生存期間PFS 9.5カ月（ドセタキセル単剤群 3.9カ月）

要約

〇進行肺癌治療において、社会経済的理由で1次治療で免疫資料が受けられない症例がいる。

〇プラチナ併用化学療法後に2次治療として免疫治療+化学療法を行うベネフィットを示した報告はない。

〇1次治療でプラチナ併用化学療法を行い、病勢進行した進行非小細胞肺癌78例を登録し、

　-ぺムブロリズマブ+ドセタキセル群　40例

　-ドセタキセル単剤群　38例

に振り分けた。

〇ドセタキセル（75mg/m2、DAY1）、ぺムブロリズマブ（200mg、DAY8）で3週間毎6サイクル投与し、その後は維持療法としてぺムブロリズマブを継続した。

〇主要評価項目は奏効率ORR、副次評価項目は無増悪生存期間PFS、全生存期間OS、安全性とした。

〇奏効率ORR：併用群 42.5% vs 単剤群 15.8%（OR 3.94、95%CI：1.34-11.54、P=0.01）

〇無増悪生存期間PFS：併用群 9.5カ月 vs 単剤群 3.9カ月（HR 0.24、95%CI：0.13-0.46、P<0.001）

〇全生存期間OSのデータはフォローアップ期間が短くimmatureであり、今後の解析が待たれる。

〇グレード1/2の肺臓炎は併用群 23% vs 単剤群 5%であったがグレード3以上は認められず、いずれの症例も良好な経過だった。

キュート先生の視点

78例と少ない症例での解析ではあるが、免疫チェックポイント阻害薬で未治療な2次治療以降の状況においてドセタキセルに抗PD-1抗体であるぺムブロリズマブを併用するとドセタキセル単剤に比較して圧倒的な効果を認めた。

両群とも組織型は80%以上Adenocarcinomaであり、PD-L1発現率もむしろドセタキセル群の方が高発現の割合が多いにもかかわらず、圧倒的にぺムブロリズマブ+ドセタキセル群の方がORR、PFSともに勝っている。これは正直わたくし自身も驚きであった。

比較すべきは勿論、2次治療でぺムブロリズマブ単剤とドセタキセル単剤を比較した『KEYNOTE010試験』（Lancet 2016;387:1540）であるが、この試験でのぺムブロリズマブ単剤群のPFSは2mg/kg群：3.9か月、10mg/kg群：4.0か月なのでドセタキセルと併用した効果がいかに高いかが伺える。

気になるのは有害事象であり、ドセタキセルも比較的薬剤性間質性肺炎に注意が必要な抗癌剤であるが、ぺムブロリズマブと併用した際にグレード1/2程度の肺臓炎は23%で観察されているのでそこは気をつけたい。もちろん甲状腺機能異常も指摘されているので併せて注意されたい。

患者さんの立場からはDAY1,8で来院し、点滴での抗癌剤の投与を受けなければならないことだけは説明が必要となる。

本試験で使用されているぺムブロリズマブはドセタキセルと併用する薬剤としては認可されていないので本邦の治療では使用できかねるが、今後、本試験を含めてこのレジメンが使用可能になる際には強力な武器となりうる。論文中にも免疫治療と化学療法のシナジー的な分子メカニズムは推測されるとの記載があるが、全てを解明することはできず詳細は今後の研究課題となるであろう。

【PACIFIC, PD-L1発現別】切除不能III期非小細胞肺癌でのPD-L1発現別の効果

『Outcomes with durvalumab by tumour PD-L1 expression in unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in the PACIFIC trial』（Ann Oncol. 2020 Mar 21;S0923-7534(20)36374-2. ）より

まとめ

• 切除不能III期非小細胞肺癌の化学放射線後Durvalumabを投与する『PACIFIC試験』をPD-L1発現別の効果を検討した。
• PD-L1発現はTC 25%、1%で切って解析した。
• どのサブグループでもPFSはデュルバルマブ群で有意に延長した。
• OSに関してもTC<1%群以外はデュルバルマブ群で有意に延長した。

要約

〇『PACIFIC試験』（NEJM 2018）から切除不能III期非小細胞肺癌に対し、根治的化学放射線療法後にデュルバルマブの1年間の投与がプラセボと比較してPFS、OSのいずれも改善することが知られている。

〇探索的な研究ではあるが、腫瘍のPD-L1発現別にデュルバルマブの治療効果を解析した。

〇『PACIFIC試験』において713例が

　-デュルバルマブ群 473例

　-プラセボ群 236例

にランダムに振り分けられた。

〇そのうち63%にあたる451例でPD-L1発現率が測定可能であり

　-TC≧25%　35%、　TC<25%　65%

　-TC≧1%　67%、　TC<1%　33%

　-TC 1-24%　32%

であった。

〇フォローアップ期間の中央値は33.3カ月。

〇無増悪生存期間PFSは全ての群でデュルバルマブ群がプラセボ群に比べ有意に延長しており、

　-TC≧25%　HR 0.41　17.8カ月 vs 3.7カ月

　-TC<25%　HR 0.59　16.9カ月 vs 6.9カ月

　-TC≧1%　HR 0.46　17.8カ月 vs 5.6カ月

　-TC<1%　HR 0.73　10.7カ月 vs 5.6カ月

　-TC 1-24%　HR 0.49　未到達 vs 9.0カ月

　-発現率不明群　HR 0.59　14.0カ月 vs 6.4カ月

の結果であった。

〇全生存期間OSはほとんどの群でデュルバルマブ群がプラセボ群に比べ有意に延長しており

（※は95%CIが1をまたぐ結果）、

　-TC≧25%　HR 0.50　未到達 vs 21.1カ月

　-TC<25%　HR 0.89　39.7カ月 vs 37.4カ月※

　-TC≧1%　HR 0.59　未到達 vs 29.6カ月

　-TC<1%　HR 1.14　33.1カ月 vs 45.6カ月※

　-TC 1-24%　HR 0.67　43.3カ月 vs 30.5カ月

　-発現率不明群　HR 0.60　44.2カ月 vs 23.5カ月

であった。

キュート先生の視点

現在『PACIFIC試験』の結果を受け、本邦の『肺癌診療ガイドライン』においても、切除不能III期非小細胞肺癌において、根治的放射線照射が可能な場合には同時化学放射線療法後に1年間のデュルバルマブを投与することが一般的に実臨床で行われている。これに関しては「推奨の強さ２」「合意率94%」となっている。

『PACIFIC試験』においてはPD-L1発現率はVENTANA社の『SP263』による免疫組織学的アッセイが用いられており、先に示した2018年の『PACIFIC試験』のOSを示したNEJM誌でもSupplementary Appendixで示され、1%と25%をカットオフにされたとの記載がある。

切除不能III期非小細胞肺癌においてPD-L1発現率はデュルバルマブ使用の可否には影響しないため、そもそも発現率を測定していない施設もあるのであろう。

本研究の結果を見て「治療効果を予測する上でも知りたい情報なので測定したい」と考える医師や患者さんは居るかとも思われるが、実際のところどのような結果であれ、デュルバルマブで長期の無増悪生存や全生存が効果が得られるという解釈でよいと考える。

注意が必要なのは今回のOSのサブグループ解析で有意差が出なかった「TC<25%」や「TC<1%」の症例群であるが、あくまでサブグループ解析なので参考程度に捉えることが大事である。PD-L1発現率が「低発現」や「無発現」であるからと言って、実臨床においてデュルバルマブによる治療機会を逸してしまうことのないようにされたい。

高齢フレイルEGFR陽性非小細胞肺癌に対する低用量エルロチニブ

『Low-Dose Erlotinib Treatment in Elderly or Frail Patients With EGFR Mutation–Positive Non–Small Cell Lung Cancer A Multicenter Phase 2 Trial』(JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2020.1250 Published online May 14, 2020.)より

まとめ

• 単アーム、第2相試験
• フレイルの未治療EGFR陽性非小細胞肺癌 80例
• 導入4週はエルロチニブ50mg/日（状況を見て4週後に増量可）
• 主要評価項目は奏効率ORRで60%

要約

〇EGFR変異陽性非小細胞肺癌の治療として、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬の効果は確立されている。しかしながら高齢者やフレイル症例に対する治療としては検討の余地がある。

〇本試験はSouthwest Oncology Group (SWOG)の第2相、単アーム試験

〇日本の21施設から80例のフレイル症例で、未治療EGFR陽性非小細胞肺癌80例を対象

〇導入の4週間はエルロチニブ50mg/日→4週後からは安定している場合に増量可。

〇年齢の中央値：80歳

〇主要評価項目の奏効率ORR：60%（90%CI：50.2-69.2%）

〇病勢コントロール率DCR：90.0%（95%CI：82.7-94.9%）

〇無増悪生存期間PFSの中央値：9.3か月（95%CI：7.2-11.4か月）

〇全生存期間OSの中央値：26.2か月（95%CI：21.9-30.4か月）

〇有害事象で低用量エルロチニブを中断したのは80例中10例、さらに低用量の25mgに減量したのは5例だった。

〇有害事象で2例が中止となったが、間質性肺炎や治療関連死亡は報告されなかった。

キュート先生の視点

現在の『肺癌診療ガイドライン』では、高齢（75歳以上）のドライバー遺伝子変異陽性の1次治療としてそれぞれのキナーゼ阻害薬で治療することを「推奨の強さ１」で推奨しているが、「エビデンスの強さ」としては「C」となっている。

エルロチニブに関しては国内第2相試験においてエルロチニブ単剤治療で75歳超と75歳未満で同等の有効性が示された報告（Lung Cancer 2013;82:109）があるがフレイルには着目していない。

またPS2-4のドライバー変異陽性例の1次治療としてもそれぞれのキナーゼ阻害薬で治療することが推奨されているが、EGFR変異陽性のゲフィチニブ（JCO 2009;27:1394）やALK再構成陽性のアレクチニブ（JTO 2017;12:1161）以外のPS不良例に対するエビデンスが乏しいのが現状である。ゲフィチニブに関しては2009年のJCO誌にPS3-4が大部分の予後不良群を対象に投与され、約80%の症例でPSが改善し、奏効率66%、PFS中央値 6.5カ月と良好な結果が示されたことから、『肺癌診療ガイドライン』でもPS3-4の場合にはゲフィチニブを使用するよう推奨されている。ただし、PS不良例を含め、男性、喫煙歴、既存の間質性肺炎、正常肺が少ない症例、心疾患合併例などでは、薬剤性間質性肺炎の発症リスクが高い（AJRCCM 2008;177:1348, JCO 2006;24:2549）ことも示されており、PS不良例に対する分子標的薬の投与は十分な注意と患者さんへの説明が必要である。

本研究での「フレイル」は年齢、 Charlson Comorbidity Index、ECOGのパフォーマンスステータスにより規定され、しっかり評価されている。今までのエビデンスでは漠然と担当医師による「PS」で評価されており、症例によっては治療機会を逃している可能性が否めない。

過去の研究でも、治療薬の用量を減らすことで毒性の軽減やコストの削減を行いつつ効果が維持できる報告が肺癌においても他癌腫においても散見されている。本研究のDISCUSSIONでも触れられているが、今後、高齢化社会において高齢かつフレイルの肺癌症例が増えることは容易に予想され、そのような症例に対してリスク-ベネフィット、コスト-ベネフィットの面からしっかり治療選択肢を検討する必要がある。治療リスクやコストの観点からも本研究は評価されるべきと考える。

現状、高齢やPS不良のEGFR陽性非小細胞肺癌症例はゲフィチニブ（イレッサ®）での治療開始か、あるいはBSC（Best Supportive Care）の選択肢が一般的なのではないかと推測するが、本研究をもとにEGFR陽性ではあるがフレイルや高齢を理由に治療機会を逃してしまうことがないよう、低用量エルロチニブが治療選択肢の1つになる可能性があるとして紹介させて頂いた。

ブログ『肺癌勉強会』リニューアル！

 ごあいさつ

呼吸器内科医の『キュート』と申します。

病院では『キュート先生』と呼ばれることが多いため、

『キュート先生』の名前で情報発信を行っております。

2020年4月で医師16年目になります。

医学博士、日本呼吸器学会指導医、日本内科学会総合内科専門医、日本呼吸器内視鏡学会専門医、がん治療認定医などの資格を持っています。現在、市中病院で勤務医として多くの肺がん患者さんの診療に携わっております。また呼吸器疾患の全般的な診療や若い医師の指導にも従事しております。

専門は肺癌、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気管支喘息などの気道疾患、肺炎や結核などの呼吸器感染症です。学位はCOPDの臨床研究で取得しました。

この1年で

　-学会、研究会、市民公開講座などで年20回以上の講演発表

　-医療情報サイト『Oncology Tribune』『ケアネット』でコメンテーター

　-日経新聞に短期連載

などの嬉しいお仕事を頂きました。ありがとうございます。

また

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　-News Picks

で分かりやすく正しい医療情報発信を目指して日々更新しております。こちらも見て頂けると嬉しく思います。

ブログ『肺癌勉強会』について

2015年から自分自身の勉強のためにブログ『肺癌勉強会』を作成/運用しておりましたが、5年経過し、心機一転『はてなブログ』へ移転しました。

医学の道を志してから20年以上経ちますが、肺癌、COPD、気管支喘息、肺炎などの呼吸器疾患で困っている患者さんは大勢いらっしゃり、呼吸器の医師は大学でも市中病院でもいつも忙しそうに働いているのを見てきました。

わたくしもこの10年以上「呼吸器内科」を専門に診療に当たってきておりますが、わたくし1人で対応できる患者さんは数が限られています。

いつしか「自分の知り得た知識や経験がより広くの方々のためになるよう」と思い、数年前から日常診療を行いながら医療情報発信に力を入れています。

このブログ『肺癌勉強会』による情報発信が、肺癌診療に携わる医療者、患者さんや患者さんの家族などの正しい知識の情報源となり、皆さまの疑問が少しでも解決するきっかけとなり、笑顔になれるよう努力していきます。

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